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:Nov. 2015 癌症腫瘤:
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一篇 2015 年初的文章說,研究者以數學模型推算 31 種癌症的主因,結果是:有 22 種癌,其發生率與該組織幹細胞的分割總次數有明顯相關性,其癌主因是幹細胞分裂時,”衰運”而發生 DNA 突變;另有 9 種癌的發生率與該組織幹細胞的分割總次數無明顯相關性,其癌主要風險可歸因於病原體感染、生活習慣、環境汙染、遺傳基因、或其他外因。研究者並且宣稱:對付主因是 ”衰運”的癌症,其重點應放在早期發現,因為這些癌難以預防。這項宣稱引起轟動,但也招來網路文章的批評、世衛癌症專業機構的強烈反對、和期刊論文的反駁,紛紛指出研究者立論的錯誤、並強調預防的重要。有一天,或許當我們足夠地了解癌症危險因子之後,絕大多數的癌將被認為和 ”衰運” 無關。
 
一篇 2015 年初的文章說:大多數的癌症,主因是幹細胞分裂時,衰運發生 DNA 突變
 
人類某些組織非常容易發生癌症,而某些其他組織卻幾乎不會,其機率可以相差數百萬倍 (一生中不同器官組織的罹癌風險率相差很大,例如:肺 6.9 %;甲狀腺 1.08%;腦子與神經系統 0.6 %;骨盆 0.003 %;咽軟骨 0.00072 %。甚至同一系統的不同器官,罹癌風險也有差別;例如在消化系統中是:食道 0.51%;胃 0.86 %;小腸 0.2 %;大腸 4.82 %)。儘管這現象已被確知一個多世紀,但是其原因從未被合理解釋。
 
有一篇由 Johns Hopkins University 大學的 Cristian Tomasetti 和 Bert Vogelstein 發表在 2015 年 1 月 2 日 Science  期刊的文章說,研究者以數學模型推算,來解釋各種癌的風險會不同的原因,結果發現:有許多類型的癌症的終生風險,和其正常的幹細胞分裂 (指經由幹細胞分裂、取代老舊細胞,來維持該組織細胞數的動態平衡和健康) 的總次數,兩者之間有強烈的相關性 (例如:人類大腸容易罹癌,小腸不容易,那是因為直腸幹細胞的分裂次數是十二指腸的 100  倍)。
 
研究者共推算 31 種癌症,結果是:
  • 有多於三分之二的癌症 (22種),是 “癌主因是 DNA 複製” 類,其發生率與該組織幹細胞的分割總次數有明顯相關性 (心肌細胞在形成之後,就不需要幹細胞分裂,而心臟幾乎不會產生腫瘤),所以其發生的主因是由於患者“衰運”,即由於該組織在非癌幹細胞的 DNA 複製過程中,出現的隨機突變。
  • 只有其他佔三分之一 (9種) 的癌症,是“癌主因是其他因素決定”類,其發生率與該組織幹細胞的分割總次數無明顯相關性,所以其主要風險可歸因於病原體感染、生活習慣、環境汙染、遺傳基因、和其他因素。
 
研究者並且建議,他們的發現應該被考慮成為制定公共衛生政策的參考:防癌工作只適合於那些屬於其他因素決定的癌;而對付幹細胞分裂次數決定的癌的重點,應放在早期發現、及早治療。
 
上述文章引起轟動和轉載;也招來批評:衰運不是多數癌的主因、預防才是聰明
 
由於上述 Tomasetti 和 Vogelstein 的這篇文章,聳動地宣稱,多數癌的主因是衰運,而非關預防。因此引起媒體界的轟動、翻譯、和轉載;卻也招來醫界和學者們的眾多批評:
 
1. Science 期刊的網站留言、網路文章的批評
 
有許多的醫界和學者們,在 Science 期刊的網站閱讀了 Tomasetti 和 Vogelstein 的這篇文章後,寫下評語,而這些評語的絕大部分是批判的,節譯一些精華如下:
  • 一個器官的幹細胞分裂的總數,會因人而異,受到基因、環境、或疾病史的影響。DNA 突變率則會受到表觀遺傳因素的影響,會因個人和環境條件而變化。因此,即使幹細胞分裂時 DNA 突變的發生有其隨機性,癌症的發展不會是純隨機的。
  • 幹細胞多次突變後,最後一次突變終於形成癌細胞的細胞分裂過程只要幾分鍾,但是其後要面對身體免疫系統的獵殺癌細胞的功能。若該癌細胞逃過免疫系統,之後發展到形成可偵測到的癌組織、進而突破周圍的正常組織而壯大、甚至轉移,其過程則需要數年到數十年。在絕大多數人來說,一個癌細胞存在後,並不就會因此在有生之年內罹患癌症。
  • 惡性腫瘤發生,往往是因為許多生理系統出現故障,特別是免疫系統。而免疫系統的衰壞,往往是因為個人生活因素和健康狀況。
  • 作者所謂的少數癌症 (9種癌),都是較常發生的,其總人數遠遠超過了所謂多數癌症 (22種癌)。若以總人數來說,大部分癌症病例的主因不是 “DNA 複製時衰運”。
  • Tomasetti 和 Vogelstein 的推演只看美國人群,而事實上許多癌症的發病率,在世界不同人群之間有很大差別。例如:在中國,食道癌的發病率比在美國高 20-30 倍;又例如:曾有 Barett 氏食道症 (主要來自胃食道逆流) 史的人,其食道癌的發病率是正常人的 50-100 倍。顯然生活習性和胃食道逆流病史主宰著食道癌的發病率;然而,食道癌卻被作者推算為主因是“衰運”。
 
2. 世界衛生組織的癌症專業機構 IARC:強烈反對這個研究的結論
 
世界衛生組織的癌症專業機構 “The International Agency for Research on Cancer  (國際癌症研究機構,IARC)” 11 天後立即在 2015 年 1 月 13 日發表評論,強烈反對 Tomasetti 和 Vogelstein 的研究結論,認為這種說法會產生誤導,讓一般人疏於防癌;也抹煞了多年來,癌症研究者在探查癌症的原因以防癌,所做出的努力。
 
該機構的專家指出,Tomasetti 和 Vogelstein 的報告,有其分析方法的局限性和偏差,尤其是,癌症種類多不代表癌症人數多:
  • 那些在報告裡屬於 “主因是 DNA 複製” 類癌症,包括了許多非常罕見的癌症 (例如骨肉瘤,髓母細胞瘤),它們一起的總癌症人數偏小。
  • 反之,由於缺乏幹細胞分裂數據,該報告排除了許多最常見的癌症,例如:胃癌、子宮頸癌、乳腺癌、和攝護腺癌。這些癌都和已知的感染病、生活方式、或環境因素有關,可能是屬於“其他因素決定”類。
 
該機構的專家也指出,Tomasetti 和 Vogelstein 的 “多數癌症取決於衰運” 的結論,也與流行病學證據有嚴重的矛盾。例如,以地域來說,東西非洲有非常不同癌症流行;以時間來說,在日本,大腸癌在短短的二十年裡增加了 4 倍發病率。這些例子都說明,不僅是衰運,而且是生活習性和環境因素,主宰著這些癌症的流行率。
 
該機構強調:雖然幹細胞分裂的總數較高,確實會增加突變的風險,但是大多數目前最常見的癌症,其發生率與環境和生活方式有密切的相關性,是可以預防的;僅僅根據目前的知識,就有近一半的全球所有癌症病例是可以預防的。
 
3. 醫學期刊上的反駁論文
 
除了網站留言和世衛癌症機構的聲明之外,還有許多學者在多個醫學期刊上,發表反駁論文。以下僅介紹其中的一篇:
 
一篇反駁論文:當人們足夠地了解癌症危險因子且善加預防,將減少 “衰運” 的機會
 
這一篇由意大利學者發表在 2015 年 8 月 4 日網路版 J Natl Cancer Inst. 期刊的文章,不但反駁 Tomasetti 和  Vogelstein 的論點,而且認為:當人們足夠地了解癌症危險因子且善加預防,將減少所謂 “衰運” 的機會。
 
反駁 Tomasetti 和 Vogelstein 的 "大部分癌是因為衰運” 的論點
 
作者列舉一長串的證據來反駁 Tomasetti 和 Vogelstein 的論點,以下僅列出沒有和上述網路和世衛的論點重複者:
  • 若只是幹細胞複製突變的影響,那麼,與未產婦相比,多次生產和哺乳的婦女應該會因為乳腺幹細胞分裂的次數增加,而會增加其乳癌機會;而事實上是,多次生產和哺乳,卻反而因為賀爾蒙影響減少,會降低乳癌的機率。
  • 近半數的大腸癌是發生在乙狀結腸和直腸,而這兩段只代表了大腸的相對小的部分。再次提示是腸組織環境不同,而不只是幹細胞複製的影響。
  • 童年和青少年的癌症,往往是與成人癌症有很大的不同,無法只是以幹細胞複製突變的影響來解釋。
  • 攝護腺,只是一個非常小的器官和具有少量幹細胞,但是攝護腺癌卻佔西方男性腫瘤的高達 30%;而且攝護腺癌在全球各地的發病率有很大的差異,並且可以通過正確飲食來減少發生。
  • 發炎會造成對組織的損害,在修補過程中會增加幹細胞的分裂次數,增加衰運的機會。減少發炎就能減少衰運,所以衰運是可預防的。
 
反駁 "對付複製次數決定的癌症的重點,應放在早期發現” 的論點
 
近年來組織造影和診斷能力的增加,導致過度診斷和過度治療。我們可以檢測非常早期的腫瘤,但是這些腫瘤如果在有生之年未被發現,可能並不會有任何症狀。例如:
  • 遺體解剖研究發現,約 40% 的 40 至 49 歲女性已有隱匿性乳腺癌,但是這個年齡只有 2% 女性會被診斷出乳腺癌。
  • 同樣地,遺體解剖發現 24% 的 60 至 70 歲男性已有原位性攝護腺癌,但是只有 8% 的這年齡的男性被診斷出。
  • 同類研究還估計,98% 的 70 歲男性有微小的甲狀腺癌,但這些癌只有小於 0.5% 的機率會在有生之年中帶來臨床麻煩。
 
這些臨床無症狀且微小的癌病灶,可能是由於腫瘤細胞的微環境缺乏血管生成、腫瘤促進炎症、免疫力低下等有利於癌症的因子,而沒有進一步增長。
 
此外,最應該被關心的是癌症帶來的死亡,而不是癌症的發生率。某些常見的腫瘤,如皮膚基底細胞癌具有很高的存活率;其他像胰腺癌卻往往迅速致命。重要的不是要確定癌症是否發生,而是要知道是否和何時它將成為臨床上的麻煩、或導致死亡。
 
作者認為:所以,過度診斷某些種類的早期腫瘤,往往是會造成患者不必要的恐慌、或是過度治療。
 
列舉已知的罹癌的危險因子
 
對於許多癌症:暴露於危險因子越多的人,都會在純粹的數學概率外,增加額外風險。作者列舉這些危險因子,包括:
  • 很難改變的危險因子:年齡、遺傳(種族、性別、突變)、家庭史、個人史、生育史、居住地。
  • 可以改變的危險因子:吸菸、肥胖、營養失衡、飲食不當、缺乏運動、接觸致癌物、酗酒、沒有授乳。
  • 可以治療的危險因子:慢性炎症、病毒感染、細菌感染、代謝症候群、糖尿病、輻射線傷害、荷爾蒙失控。
 
歷史上,以前未知的危險因子逐漸被發現,解開了某些癌症的流行病學的謎。例如,幽門螺桿菌感染會道致胃癌;HPV 病毒感染會導致子宮頸癌、外陰癌、肛門癌、和口腔癌;石棉污染會導致肺部間皮瘤;以及菸草導致肺癌、和口腔癌。目前未知的癌危險因子,在將來也會逐漸被發現,解開更多的癌症的流行病學的謎。
 
平均而言,過著不健康的生活方式、或暴露在已知的致癌物的人,其 ”衰運”機率較高
 
我們仍然沒有足夠地了解癌症,也沒有做足夠的預防。對於大多數的腫瘤而言,”衰運”確實起了一定的作用,但是人們是可以而且應該尋求改善 ”衰運”後帶來的風險,努力不要提供給癌細胞增長的生理環境。
 
這些預防上的努力,例如:遠離菸草,菸草不僅增加呼吸道癌,也增加消化道和泌尿道癌);避免過度日曬,但是要有足夠的日曬讓皮膚製造維他命 D;致力癌症的飲食預防 (即多吃含有抗癌物的食物) ,已被證明可以減少組織發炎和腫瘤血管生成;此外,預防能致癌的病毒和細菌感染 (包括接種疫苗),也是很重要。
 
有些人過著健康的生活方式和癌症飲食預防,仍然會被診斷為因隨機癌症 (的確衰運),但就平均而言,他們會比那些過著不健康的生活方式或暴露在已知的致癌物質的人,有較少的癌症機率。
 
癌症的主因是隨機的細胞 DNA 突變?Peto's Paradox 皮托悖論、及可能的答案
 
自從 1950 年代,DNA 的結構、遺傳、複製機制,逐漸被了解之後,”癌症的主因是隨機的細胞 DNA 突變” 的看法就成立了。但是事情顯然不是那麼單純,有一個疑問出現,叫做 Peto's Paradox (皮托悖論) ,該悖論問,如果癌症的主因單純是隨機的細胞 DNA 突變,那麼:
 
1. 為什麼體積較大的動物並不會較易罹癌? (例如,藍鯨的細胞數超過小鼠一百萬倍以上,而且壽命是小鼠的 50 倍,但藍鯨在其生命週期中並沒有比老鼠有更大的罹癌風險。) 可能的答案是:
  • 不同的生物體有不同的抗癌能力。例如:有些抗癌能力較強的生物種,其 DNA 有較多拷貝的抗癌基因 p53,因此不但體內的 p53 抗癌蛋白數量較多,也因為拷貝多而不怕有p53基因發生突變。
 
2. 又為什麼無論大小的哺乳動物,其患上癌症大多是在老年?可能的答案是:
  • 在腫瘤發生的過程中:德國研究者在一篇 2011 年 12 月份 Genetics 期刊的文章說,在腫瘤生成的漫長演變過程中,細胞先累積某些基因突變,導致到癌前狀態,並在最終基因突變後變成癌細胞。但是周圍健康組織,似乎有能力阻止已有突變細胞的成長、使其無法繼續累積基因突變。
  • 在白血病發生的過程中:英國研究者在一篇 2013 年 11 月份 Genome Res. 期刊的文章說,他們使用了 DNA 測序技術,以確定白血病癌細胞的所需要的幾個基因突變。他們能識別不同基因突變的順序,並繪製癌細胞的家譜。似乎血病癌細胞的形成,需要一個漫長的演化過程,才能最後趁虛戰勝宿主。
  • 在 2015 年 7 月 2 1日 Proc Natl Acad Sci U S A. 期刊,一篇美國 University of Colorado 大學的研究者的文章說:有基因突變的幹細胞可能已經存在,卻無法進一步演化;當該細胞周圍的組織是健康的,正常幹細胞會比有瑕疵的突變幹細胞,享有更有利的生長環境;但是,當組織生態系統惡化,突變幹細胞可能會變成比正常幹細胞更適合生長,使有基因突變的幹細胞能夠蓬勃發展成群、和進一步突變、演化成癌幹細胞。
 
結語:當我們足夠地了解癌症危險因子及預防,絕大多數的癌將被認為和衰運無關
 
當科學足夠地了解癌症危險因子、並知道如何預防,絕大多數的癌可能將被證明為和衰運關聯甚小。關於如何防癌,請參閱本網站的 “如何防癌?罹癌後如何生活?”和  “身體防禦力在防治癌症的作用”。
 
 
 
Ref:
 
2015/11/11 下午 01:56:58| CFH 編輯部| 回應 0 則


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